ในวันที่ ๙ มิถุนายน พุทธศักราช ๒๔๘๙ สมเด็จพระเจ้าอยู่หัวอานันทมหิดล เสด็จสวรรคตโดยกระทันหัน ณ พระที่นั่งบรมพิมาน ในพระบรมมหาราชวัง สมเด็จพระเจ้าน้องยาเธอ เจ้าฟ้าภูมิพลอดุลยเดช จึงเสด็จขึ้นครองราชสมบัติ สืบราชสันตติวงศ์ในวันเดียวกันนั้น แต่เนื่องจากยังทรงมีพระราชภารกิจด้านการศึกษา จึงต้องทรงอำลาประชาชนชาวไทย เสด็จพระราชดำเนินกลับไปยัง ประเทศสวิตเซอร์แลนด์อีกครั้งหนึ่ง ในเดือนสิงหาคม พุทธศักราช ๒๔๘๙ เพื่อทรงศึกษาต่อ ณ มหาวิทยาลัยแห่งเดิม ในครั้งนี้ ทรงเลือกศึกษาวิชากฎหมาย และวิชารัฐศาสตร์ แทนวิชาวิศวกรรมศาสตร์ ที่ทรงศึกษาอยู่เดิม

        ระหว่างที่ประทับศึกษาอยู่ในต่างประเทศนั้น ทรงพบกับหม่อมราชวงศ์สิริกิติ์ กิติยากร ธิดาในพระวรวงศ์เธอ กรมหมื่นจันทบุรีสุรนาถ (พระนามเดิม หม่อมเจ้านักขัตรมงคล กิติยากร พระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัว มีพระบรมราชโองการโปรดเกล้าฯ ให้สถาปนาพระอิสริยยศ ขึ้นเป็น พระวรวงศ์เธอพระองค์เจ้านักขัตรมงคล เมื่อพุทธศักราช ๒๔๙๓ และในพุทธศักราช ๒๔๙๕ ทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ ให้สถาปนาขึ้นเป็นพระองค์เจ้าต่างกรม มีพระนามว่าพระวรวงศ์เธอ กรมหมื่นจันทบุรีสุรนาถ) และหม่อมหลวงบัว (สนิทวงศ์) กิติยากร ต่อมาทรงหมั้นกับหม่อมราชวงศ์สิริกิติ์ กิติยากร ในวันที่ ๑๙ กรกฎาคม พุทธศักราช ๒๔๙๒ ณ เมืองโลซานน์ ประเทศสวิตเซอร์แลนด์

        ในพุทธศักราช ๒๔๙๓ เสด็จพระราชดำเนิน นิวัติพระนคร ประทับ ณ พระที่นั่งอัมพรสถาน พระราชวังดุสิต ทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ ให้ตั้งการพระราชพิธีถวายพระเพลิงพระบรมศพ พระบาทสมเด็จพระปรเมนทรมหาอานันทมหิดล ในเดือนมีนาคม พุทธศักราช ๒๔๙๓ ต่อมาในวันที่ ๒๘ เมษายน ปีเดียวกัน ทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ ให้จัดการพระราชพิธีราชาภิเษกสมรสกับหม่อมราชวงศ์สิริกิติ์ กิติยากร ณ พระตำหนักสมเด็จพระศรีสวรินทิราบรมราชเทวี พระพันวัสสาอัยยิกาเจ้า ในวังสระปทุม ซึ่งในการพระราชพิธีราชาภิเษกสมรสนี้ มีพระบรมราชโองการโปรดเกล้าฯ ให้สถาปนาหม่อมราชวงศ์สิริกิติ์ กิติยากร ขึ้นเป็น สมเด็จพระราชินีสิริกิติ์

        ในวันที่ ๕ พฤษภาคม พุทธศักราช ๒๔๙๓ ทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ ให้ตั้งการพระราชพิธีบรมราชาภิเษก ตามแบบอย่างโบราณราชประเพณีขึ้น ณ พระที่นั่งไพศาลทักษิณ ในพระบรมมหาราชวัง เฉลิมพระบรมนามาภิไธย ตามที่จารึกในพระสุพรรณบัฏว่า พระบาทสมเด็จพระปรมินทรมหาภูมิพลอดุลยเดช มหิตลาธิเบศร รามาธิบดี จักรนฤบดินทร สยามมินทราธิราช บรมนาถบพิตร พร้อมทั้งพระราชทานพระปฐมบรมราชโองการว่า เราจะครองแผ่นดินโดยธรรม เพื่อประโยชน์สุข แห่งมหาชนชาวสยาม และในโอกาสนี้ ทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ สถาปนาเฉลิมพระเกียรติยศสมเด็จพระราชินีสิริกิติ์ ขึ้นเป็น สมเด็จพระนางเจ้าสิริกิติ์ พระบรมราชินี

        หลังจากเสร็จการพระราชพิธีบรม ราชาภิเษกแล้ว ได้เสด็จพระราชดำเนินไปทรง รักษาสุขภาพ ณ ประเทศสวิตเซอร์แลนด์ ตามที่คณะแพทย์ ได้ถวายคำแน ะนำ และระหว่างที่ประทับรักษาพระองค์อยู่นั้น สมเด็จพระนางเจ้าสิริกิติ์ พระบรมราชินี มีพระประสูติกาลพระราชธิดาพระองค์แรก คือ สมเด็จพระเจ้าลูกเธอ เจ้าฟ้าอุบลรัตนราชกัญญา สิริวัฒนาพรรณวดี ซึ่งประสูติ ณ โรงพยาบาลมองซัวซีส์ เมืองโลซานน์ เมื่อวันที่ ๔ เมษายน พุทธศักราช ๒๔๙๔ และเมื่อสมเด็จพระเจ้าลูกเธอพระองค์แรกเจริญพระชันษาได้ ๗ เดือน พระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัว ได้เสด็จพระราชดำเนินนิวัติพระนคร ประทับ ณ พระตำหนักจิตรลดารโหฐาน พระราชวังดุสิต จากนั้นทรงย้ายที่ประทับไปประทับ ณ พระที่นั่งอัมพรสถาน พระราชวังดุสิต และที่พระที่นั่งอัมพรสถานนี้เอง สมเด็จพระนางเจ้าสิริกิติ์ พระบรมราชินี มีพระประสูติกาลพระราชโอรส และพระราชธิดาอีกสามพระองค์ คือ

    สมเด็จพระบรมโอรสาธิราช เจ้าฟ้ามหาวชิราลงกรณ สยามมกุฏราชกุมาร
    เสด็จพระราชสมภพ เมื่อวันที่ ๒๘ กรกฎาคม พุทธศักราช ๒๔๙๕

    สมเด็จพระเทพรัตนราชสุดา เจ้าฟ้ามหาจักรีสิรินธร รัฐสีมาคุณากรปิยชาติ สยามบรมราชกุมารี
    เสด็จพระราชสมภพ เมื่อวันที่ ๒ เมษายน ๒๔๙๘

    สมเด็จพระเจ้าลูกเธอ เจ้าฟ้าจุฬาภรณวลัยลักษณ์ อัครราชกุมารี
    ประสูติ เมื่อวันที่ ๔ กรกฎาคม พุทธศักราช ๒๕๐๐

        ในพุทธศักราช ๒๔๙๙ พระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัว ทรงมีพระราชศรัทธาที่จะทรงผนวช ด้วยทรงพระราชดำริว่า พระพุทธศาสนา เป็นศาสนาประจำชาติ ที่ประชาชนของพระองค์เลื่อมใสกันอยู่เป็นจำนวนมาก ยิ่งทรงมีโอกาสคุ้นเคยกับหลักการและทางปฏิบัติของพุทธศาสนิกชน ระหว่างที่ทรงปฏิบัติพระราชกรณียกิจ ก็ทรงมีพระราชศรัทธายิ่งขึ้น เพราะได้ประจักษ์แก่พระราชหฤทัยว่า ธรรมคำสั่งสอน ของสมเด็จพระสัมมาสัมพุทธเจ้า ประกอบด้วยเหตุผลและสัจจธรรม แม้ผู้ใดจะวิจารณ์ด้วยหลักวิทยาศาสตร์ ก็จะไม่เสื่อมถอยในความนิยมเชื่อถือ ทั้งจักเป็นทางสนองพระเดชพระคุณพระราชบูรพการีตามคตินิยมอีกโสตหนึ่งด้วย จึงได้เสด็จออกทรงผนวช ณ พระอุโบสถวัดพระศรีรัตนศาสดาราม ในพระบรมมหาราชวัง เมื่อวันที่ ๒๒ ตุลาคม พุทธศักราช ๒๔๙๙ เสร็จการพระราชพิธีทรงผนวชแล้ว เสด็จพระราชดำเนินไปประทับ ณ พระตำหนักปั้นหยา วัดบวรนิเวศวิหาร โดยมีพระบรมราชโองการโปรดเกล้าฯ ให้สมเด็จพระนางเจ้าสิริกิติ์ พระบรมราชินี เป็นผู้สำเร็จราชการ ทรงปฏิบัติพระราชกรณียกิจแทนพระองค์ตลอดเวลา ๑๕ วันที่ทรงผนวชอยู่ และจากการที่สมเด็จพระนางเจ้าสิริกิติ์ พระบรมราชินี ทรงปฏิบัติพระราชกรณียกิจในตำแหน่งผู้สำเร็จราชการแทนพระองค์ได้อย่างเรียบร้อย เป็นที่พอพระราชหฤทัย จึงมีพระบรมราชโองการโปรดเกล้าฯ สถาปนาขึ้นเป็น สมเด็จพระนางเจ้าสิริกิติ์ พระบรมราชินีนาถ ในปีเดียวกันนั้นเอง และในพุทธศักราช ๒๕๐๐ ทรงย้ายที่ประทับ จากพระที่นั่งอัมพรสถาน พระราชวังดุสิต ไปประทับที่พระตำหนักจิตรลดารโหฐาน พระราชวังดุสิต จนถึงปัจจุบัน